生物化學(xué) 人類健康

【專家解說】：人類基因組計(jì)劃與人類健康 張 猛 于 軍 作者單位: 101300 中國科學(xué)院北京基因組研究所 一、基因與基因組 基因是染色體上的集信息和結(jié)構(gòu)為一體的功能 單位?；虻男畔⒒A(chǔ)是DNA在染色體上的序列, 也就是4種不同脫氧核糖核酸在DNA 上的排列順 序。DNA分子的信息(序列) 通過遺傳密碼而“翻 譯”成它們的產(chǎn)物?；虻漠a(chǎn)物就是基因的功能基 礎(chǔ),包括RNA和蛋白質(zhì)兩種物質(zhì)。基因的遺傳基礎(chǔ) 是不同基因或基因總和(基因組)在核苷酸序列上的 差異。基因組是我們生命的藍(lán)圖,是基于4種核糖核 酸的排列,可以比喻為4張“撲克牌”,或是4種基本 的變化。我們說測(cè)定DNA的序列就是測(cè)定基因的4 種核糖核酸的排列順序?；蛐蛄械牧硗鈨蓚€(gè)基本 變化是長度以及嘌呤和嘧啶的比例。 人類的基因組是由46條染色體組成的,它一共 有30億個(gè)脫氧核糖核酸,大約有3萬個(gè)基因和約10 萬種基因產(chǎn)物。基因通過它們的產(chǎn)物- 蛋白質(zhì)和 RNA - 共同行使其功能,構(gòu)成互相協(xié)調(diào)的工作關(guān)系和 實(shí)體,造成生老病死等生命現(xiàn)象。因此,基因就其本 質(zhì)而言首先是個(gè)信息。其次,基因也是一種資源,因 為基因間有諸多的不同,我們每個(gè)人都攜帶自己的基 因,與他人有所不同。對(duì)基因的科學(xué)認(rèn)識(shí)又可以將基 因上升為一種知識(shí),因?yàn)槲覀円斫饣虻墓δ?、? 因的存在、基因的表現(xiàn)、基因間的關(guān)系和基因的多樣 性。有商業(yè)價(jià)值的基因和基因產(chǎn)物還可以成為專利, 用于生產(chǎn)藥物?；蛟谵r(nóng)作物中的改變和表現(xiàn)也會(huì) 使基因成為糧食的一部分,或是讓農(nóng)作物增產(chǎn)。因 此,基因是經(jīng)濟(jì)的一部分?；蚺c健康的關(guān)系既微妙 又復(fù)雜。 20世紀(jì)中葉,沃森和克里克兩位著名的科學(xué)家 揭示了DNA分子基礎(chǔ),提出了正確的DNA的雙螺旋 分子結(jié)構(gòu)。從這一天開始,生物學(xué)就走進(jìn)了一個(gè)新的 時(shí)代———分子生物學(xué)時(shí)代。20世紀(jì)50年代,通過數(shù) 學(xué)家們的參與和努力,生物學(xué)得到長足的進(jìn)步和發(fā)展。 分子生物學(xué)的介入使生物學(xué)又有了一次新的綜合思 考,這個(gè)思考就是分子生物學(xué)和觀察生物學(xué)的整合,產(chǎn) 生了一個(gè)新的更開闊的領(lǐng)域。在這樣的科學(xué)框架下, 我們可以研究基因多樣性、基因之間相互作用、基因和 環(huán)境的相互作用、表型可塑性等重要的科學(xué)命題。 基因的功能基礎(chǔ)是細(xì)胞。就人體而言,生命個(gè)體 是一個(gè)非常復(fù)雜的,由各種特定細(xì)胞組成的有機(jī)結(jié) 構(gòu),由最初的單個(gè)細(xì)胞,到受精卵,再不斷分裂、分化, 形成功能各異的細(xì)胞、形成由幾十種組織構(gòu)成、功能 精確的器官。人體大約數(shù)萬個(gè)基因和100萬億個(gè)細(xì) 胞,它們組成了復(fù)雜的人體?；蛟诓煌?xì)胞里的表 達(dá)形式是不一樣的,是組織和器官多樣性的基礎(chǔ)。此 外,就基因序列在個(gè)體之間的不同而言,我們又有數(shù) 百萬個(gè)基因在人群間的不同,這些不同構(gòu)成人群在膚 色、體能、疾病易感性、免疫能力、長壽等諸多生命現(xiàn) 象上的不同。 二、人類基因組計(jì)劃 研究基因的學(xué)問稱為基因組學(xué),它主要的目的就 是獲取基本生物學(xué)信息。研究人類基因的學(xué)問是以 人類基因組計(jì)劃為新起點(diǎn)的。那么,為什么要啟動(dòng)一 個(gè)大規(guī)模的基因組學(xué)研究呢? 要研究人的基因,我們 面臨兩個(gè)基本選擇:零打碎敲地去發(fā)現(xiàn)一個(gè)個(gè)基因或 有選擇性地測(cè)定數(shù)個(gè)動(dòng)物及人類的全部基因組序列。 我們的科學(xué)家選擇了后者,決定啟動(dòng)人類的基因組計(jì) 劃, 測(cè)定人類的基因組,測(cè)定人類30億個(gè)核苷酸的 序列。這個(gè)計(jì)劃醞釀?dòng)?984年,大規(guī)模啟動(dòng)于10年 以后,分兩部分分別完成于2001和2003年:人類基 因組的框架圖和完成圖。人類基因組計(jì)劃的社會(huì)意 義就體現(xiàn)在對(duì)社會(huì)的貢獻(xiàn)上。人類基因組編碼的 “生命藍(lán)圖”可以比喻為現(xiàn)代生命科學(xué)研究的一個(gè)很 重要的起點(diǎn)。我們可以講元素周期表的發(fā)現(xiàn)奠定了 20世紀(jì)物理、化學(xué)研究發(fā)展基礎(chǔ);人類解剖圖奠定了 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展基礎(chǔ);人類全基因組序列圖則奠定未來 生命科學(xué)和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)。 人類基因組學(xué)研究的總體計(jì)劃分為幾個(gè)階段性 目標(biāo)。第一個(gè)目標(biāo)就是完成一個(gè)人的基因組,這就是 人類基因組計(jì)劃。第二個(gè)目標(biāo)是要完成幾百個(gè)人的 ·7· 醫(yī)學(xué)研究雜志 2007年5月 第36卷 第5期·專家論壇· 人類基因組多樣性的“單倍體型圖”,這個(gè)計(jì)劃花了3 年的時(shí)間。下一步,當(dāng)我們的技術(shù)更加強(qiáng)大的時(shí)候, 我們將完成每個(gè)人的基因組序列測(cè)定。那么,從基因 組圖到基因組多態(tài)性圖,包括中國、非洲、歐洲等各個(gè) 群體,最后達(dá)到個(gè)體化基因組的目標(biāo)是基因組研究的 基本路線。第二條是測(cè)定不同模式生物的基因組,用 來解釋和注釋人類基因組的內(nèi)容和功能?；蚪凶霰? 較基因組計(jì)劃,因?yàn)槲覀円忉屓说幕蚪M,解釋人 的基因組功能,我們必須要做很多實(shí)驗(yàn),又不能用人 來做實(shí)驗(yàn),只能用動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)。所以我們要用靈長 類、哺乳類、脊椎甚至單細(xì)胞生物來做實(shí)驗(yàn),解釋人類 基因的功能。第三是測(cè)定疾病相關(guān)基因的變異圖。 在這個(gè)計(jì)劃下面包括癌癥基因組計(jì)劃、病原體基因組 計(jì)劃、常見疾病的基因組計(jì)劃等等。 在人類基因組計(jì)劃的引領(lǐng)下,基因組學(xué)數(shù)據(jù)的積 累速度非常之快。在不到10年的時(shí)間里,已經(jīng)有大 量的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)庫中,每年大概有10余個(gè)不同大型 生物的基因組計(jì)劃啟動(dòng),其中甚至包括我們熟悉的低 等哺乳動(dòng)物鴨嘴獸。與此同時(shí),基因組學(xué)的實(shí)驗(yàn)技術(shù) 也有顯著的進(jìn)步,要測(cè)定DNA序列的技術(shù)在過去的 幾年里發(fā)展非常之快,成本也迅速下降。在1984年 的時(shí)候我們測(cè)定一個(gè)人的基因組序列約需要30億美 元。1994年的時(shí)候約用3億美元,到了2004年的時(shí) 候僅需要3000 萬美元, 2006 年時(shí)大概150 萬美元。 預(yù)計(jì)在2010年前后,就可能以1000美元的價(jià)格測(cè)定 一個(gè)人的基因組。 三、人類基因組計(jì)劃與人類健康 科學(xué)作為一種職業(yè)具有3個(gè)不互相排斥的目的: 滿足科學(xué)家的好奇心,這是心理目的;發(fā)現(xiàn)物質(zhì)世界 的規(guī)律,是科學(xué)的理性目的;對(duì)事物的了解用來解決 人類面臨的問題,是科學(xué)的社會(huì)目的。人類基因組計(jì) 劃的科學(xué)目的是要解讀人類的基因,而人類基因組計(jì) 劃的社會(huì)目的則是把基因組科學(xué)的研究成果應(yīng)用到 生物醫(yī)學(xué)等其他科學(xué)領(lǐng)域,應(yīng)用到人類醫(yī)療和健康 上,融入到人類社會(huì)的福祉里面。 從基因組學(xué)到疾病與健康我們主要有兩個(gè)方面 需要討論。一個(gè)是藥物與疫苗的開發(fā),治療與預(yù)防疾 病。另外一個(gè)是疾病的檢測(cè)與診斷。我們?cè)诨蛩? 物和疫苗的發(fā)展中明顯有兩個(gè)階段。第1個(gè)階段是 我們還沒有啟動(dòng)人類基因組計(jì)劃,第2個(gè)階段是人類 基因組計(jì)劃啟動(dòng)之后。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,在人類基因組 計(jì)劃啟動(dòng)后,新的生物藥物以及疫苗等的開發(fā)與上市 的增長速度發(fā)生了非常重要的轉(zhuǎn)變。其增長速度是 與人類基因組計(jì)劃所產(chǎn)生的基因組數(shù)據(jù)增長速度成 正相關(guān)性。近來,我國的藥物研發(fā)也有了新的突破, 研制并生產(chǎn)了全球第1個(gè)基因治療藥物。我們知道, 生物產(chǎn)業(yè)與生物經(jīng)濟(jì)的發(fā)展有這樣一條必由之路的, 即將生物資源轉(zhuǎn)化成生物信息,進(jìn)而形成知識(shí)產(chǎn)權(quán), 然后才能形成生物產(chǎn)業(yè),最后才有生物經(jīng)濟(jì)的形成和 發(fā)展。這樣一個(gè)路線已經(jīng)基本上打通了,需要的是生 物技術(shù)和生命科學(xué)以及它們與社會(huì)各個(gè)領(lǐng)域各個(gè)方 面的融合。 除了藥物開發(fā)和治療以外,還有個(gè)體化健康的需 求。因?yàn)槲覀兡壳懊鎸?duì)的很多慢性疾病都呈增長的 趨勢(shì)。其中最重要的是高血壓,它是涉及全國1145 億人的慢性疾病。而且它還在悄悄地增長,危險(xiǎn)還在 繼續(xù)增加。在患高血壓的人群中,有70%的人還不 知道自己患病,因?yàn)樗麄儚膩頉]有去過醫(yī)院。即便是 知道自己患有高血壓的人群中,也僅有一小部分得到 了有效的治療。有預(yù)測(cè)表明,到2010年,我國2型糖 尿病的患者將增加57%左右。這在全球也是增長最 快的。其他一些疾病,如腫瘤、冠心病等依然嚴(yán)重威 脅著國人的健康。很多慢性疾病的病死率依然在增 長。 從科學(xué)的角度來講,事實(shí)也告訴我們疾病是可以 預(yù)防的。發(fā)達(dá)國家在過去的幾十年中,也經(jīng)歷這樣慢 性疾病的病死率增長的時(shí)期。近30年來,很多疾病, 尤其是心臟病的病死率下降了非常多。這說明這些 慢性疾病是可以治的,可以預(yù)防的。對(duì)于疾病的預(yù) 防,基因診斷與基因檢測(cè)是非常重要的方面。目前在 美國,已經(jīng)有千余種疾病可以通過基因檢測(cè)來發(fā)現(xiàn)或 診斷。其中很多已經(jīng)用在臨床上或處于實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用 階段。對(duì)于成年人遺傳疾病的診斷和篩選,有很多著 名的例子,比方說乳腺癌、遺傳性糖尿病,這些疾病都 可以檢測(cè)出來。檢測(cè)出疾病之后,可以針對(duì)這些疾病 進(jìn)行非常有效的治療。在基因檢測(cè)方面,它的分類也 是非常的詳細(xì),比如說產(chǎn)前診斷、新生兒篩查等。就 孕婦的年齡來說,隨著年齡的增加,其基因組的不穩(wěn) 定性增加,染色體異常發(fā)生的頻率很高。所以大齡孕 婦的產(chǎn)前診斷非常重要,診斷以后有時(shí)可以實(shí)施很好 的胎兒手術(shù)治療。此外,就健康人群來說,生活方式 以及運(yùn)動(dòng)對(duì)健康影響很大。哈佛大學(xué)做了幾十年的 對(duì)健康人群的跟蹤研究,如每天走的英里數(shù)和降低病 死率的關(guān)系非常明確:每周走30～35英里的人病死 率可以降50%?？梢娺\(yùn)動(dòng)對(duì)于人體的健康是非常重 要的。(收稿: 2007 - 02 - 26) ·8· ·專家論壇· J Med Res,May 2007,Vol. 36 No. 5