我國(guó)GMP與歐盟GMP的區(qū)別

【專家解說(shuō)】：GMP在我國(guó)已推行多年，作為藥品生產(chǎn)的直接監(jiān)管法規(guī)，它的推行使制藥生產(chǎn)面貌得到極大改善，大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)達(dá)標(biāo)并通過(guò)GMP認(rèn)證。盡管如此，我國(guó)的制藥行業(yè)整體水平與國(guó)外同行相比還有很大差距，最能說(shuō)明問(wèn)題的事實(shí)是我國(guó)藥品出口的現(xiàn)狀：我國(guó)出口的藥品絕大多數(shù)是低價(jià)的原料藥，高附加值的制劑出口僅為一些口服劑，而無(wú)菌藥品的出口量幾乎為零。隨著我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和與國(guó)際的不斷接軌，我們有必要重新審視我國(guó)與國(guó)際先進(jìn)水平的差距，監(jiān)管部門也順應(yīng)這一形勢(shì)，已經(jīng)于新近發(fā)布了修訂后的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（即GMP），據(jù)悉，新版的GMP接近歐盟GMP要求。下面將從制藥工藝與設(shè)備這兩個(gè)方面來(lái)具體闡述歐盟GMP與我國(guó)現(xiàn)行GMP的不同要求，這些不同主要反映在無(wú)菌藥品上

1.歐盟GMP與我國(guó)現(xiàn)行GMP在非無(wú)菌藥品方面的不同要

在歐美國(guó)家，潔凈級(jí)別是對(duì)無(wú)菌藥品而言，因此歐盟GMP對(duì)非無(wú)菌藥品類的管理相對(duì)寬松，無(wú)環(huán)境檢測(cè)的強(qiáng)制規(guī)定，只是提到生產(chǎn)區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)有適當(dāng)?shù)臍饬?，并可能達(dá)到10萬(wàn)級(jí)水平，需定期做環(huán)境檢測(cè)

我國(guó)現(xiàn)行GMP對(duì)非無(wú)菌藥品規(guī)定了10萬(wàn)級(jí)和30萬(wàn)級(jí)兩個(gè)級(jí)別，而新版GMP對(duì)非無(wú)菌藥品30萬(wàn)級(jí)級(jí)別的要求可能將取消，全部按10萬(wàn)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，并作靜態(tài)考核驗(yàn)收。

2.歐盟GMP與我國(guó)現(xiàn)行GMP在無(wú)菌藥品方面的不同要求

歐盟對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的管理較嚴(yán)，歐盟GMP附錄1就是針對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)而設(shè)立的，共有93條，現(xiàn)將其與我國(guó)現(xiàn)行GMP的不同之處作專門列舉。

2.1關(guān)于生產(chǎn)環(huán)境方面

（1）歐盟GMP將無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)分為4個(gè)級(jí)別：

A級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)。如灌裝區(qū)，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配/連接操作的區(qū)域，通常用層流操作臺(tái)（罩）來(lái)維護(hù)該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36～0.54 m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證；

B級(jí)指無(wú)菌配制和灌裝A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域；

C、D級(jí)指生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品過(guò)程中重要程度較次的清潔操作區(qū)。

（2）潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到“動(dòng)態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運(yùn)行，但沒(méi)有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。而“動(dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài).

（3）生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20 min（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞開容器直接暴露環(huán)境微粒動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果應(yīng)達(dá)到表1中A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。



（4）為了達(dá)到B、C、D級(jí)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定。

2.2潔凈區(qū)的要求和限度應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來(lái)決定此潔凈區(qū)的要求和限度，表2列出了各級(jí)區(qū)內(nèi)示例性生產(chǎn)操作。



2.3微生物監(jiān)測(cè)

為了控制無(wú)菌操作區(qū)的生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法等。

2.4無(wú)菌藥品生產(chǎn)的專業(yè)技術(shù)

2.4.1隔離操作技術(shù)

采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低對(duì)操作人員的影響，并大大降低無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品被微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。隔離操作器和傳遞裝置的設(shè)計(jì)有多種形式。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。隔離操作器所采用的材料在某種程度上易被穿刺或易產(chǎn)生滲漏。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門的、雙門的，甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別取決于它們的設(shè)計(jì)及其應(yīng)用。無(wú)菌操作的隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別至少應(yīng)為D級(jí)。

2.4.2“吹灌封”技術(shù)

吹氣/灌裝/密封系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱“吹灌封”）是一套專用機(jī)械設(shè)備，從一個(gè)熱塑性顆粒吹制成容器到灌裝和密封，整個(gè)過(guò)程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器連續(xù)操作完成。用于無(wú)菌生產(chǎn)的“吹灌封”設(shè)備本身裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，操作人員在按A、B級(jí)區(qū)要求著裝的條件下，該設(shè)備可以安裝在潔凈度至少為C級(jí)的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境微粒和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。而用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的“吹灌封”設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境中。

2.5最終滅菌產(chǎn)品

原料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備、配制至少應(yīng)在D級(jí)區(qū)進(jìn)行，以降低粒子和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，并與過(guò)濾及滅菌操作的要求相適應(yīng)。微生物污染風(fēng)險(xiǎn)比較高時(shí)，如容易長(zhǎng)菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C級(jí)環(huán)境中進(jìn)行。

最終滅菌產(chǎn)品的灌裝應(yīng)至少在C級(jí)區(qū)進(jìn)行。當(dāng)產(chǎn)品受環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)比較大時(shí)，例如灌裝速度慢或容器是廣口瓶、或產(chǎn)品須暴露數(shù)秒鐘方可壓塞，這些都必須在C級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)條件下灌封。軟膏、霜?jiǎng)覞嵋阂约叭閯┮话銘?yīng)在C級(jí)區(qū)配制和灌封，然后作最終滅菌.

2.6無(wú)菌制備

清洗后的物料應(yīng)當(dāng)至少在D級(jí)區(qū)處理。除在配制后須滅菌或除菌過(guò)濾的產(chǎn)品外，無(wú)菌原料、物料的處理應(yīng)在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)的條件下進(jìn)行。

在生產(chǎn)加工過(guò)程中須無(wú)菌過(guò)濾的藥液必須在C級(jí)區(qū)內(nèi)配制；配制后不作除菌過(guò)濾的產(chǎn)品，藥液的配制應(yīng)在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)的條件下進(jìn)行。

無(wú)菌制備的產(chǎn)品，其處理和灌裝必須在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)的條件下進(jìn)行。

2.7人員除了已規(guī)定的人員教育及衛(wèi)生總體要求外，歐盟GMP還有具體要求，如各潔凈區(qū)的著裝要求說(shuō)明如下：

（1）D級(jí)區(qū)。應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)穿普通的工作服和合適的鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以避免將潔凈區(qū)外的污染引入本區(qū)。

（2）C級(jí)區(qū)。必須將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男蛐?。這類服裝應(yīng)不脫落纖維或微粒。

（3）A、B級(jí)區(qū)。應(yīng)當(dāng)用頭罩將頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋住，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)液滴。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且未上滑石粉的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲管應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。同時(shí)，著裝應(yīng)不脫落纖維或粒子，并能滯留身體散發(fā)的粒子。

2.8廠房

除已知總體要求外，還明確：（1）吊頂應(yīng)作密封處理，防止來(lái)自上方的污染；（2）無(wú)菌生產(chǎn)的A、B級(jí)區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池與地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，機(jī)器設(shè)備或水池與地漏不應(yīng)直接相連。潔凈要求較低區(qū)域的地漏應(yīng)設(shè)水封，防止倒流；（3）應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)。

2.9衛(wèi)生

應(yīng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，稀釋液應(yīng)存放在事先清潔過(guò)的容器內(nèi)，存放期不得超過(guò)規(guī)定期限（經(jīng)滅菌的除外）。A級(jí)和B級(jí)區(qū)應(yīng)使用無(wú)菌的消毒劑和清潔劑。潔凈區(qū)的熏蒸有助于降低死角的微生物污染。

2.10滅菌

歐盟GMP非常重視無(wú)菌藥品生產(chǎn)的最關(guān)鍵工序，附則1中有系統(tǒng)闡述：

（1）所有的滅菌工藝都應(yīng)驗(yàn)證。特別注意那些在現(xiàn)行歐洲藥典中沒(méi)有收載的滅菌方法或者被滅菌產(chǎn)品不是一種簡(jiǎn)單的水溶液或油溶液時(shí)所采用的滅菌方法。可能條件下，應(yīng)盡量采用熱力滅菌法。任何情況下，所采用的滅菌工藝必須同時(shí)獲得注冊(cè)和安監(jiān)這兩個(gè)部門的認(rèn)可。



（2）任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過(guò)物理檢測(cè)手段和必要時(shí)的生物指示劑試驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌品的所有部位有無(wú)達(dá)到設(shè)定的滅菌要求。應(yīng)對(duì)工藝的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（1年至少1次）。設(shè)備有重要變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)保存再驗(yàn)證的結(jié)果和記錄

（3）應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段。應(yīng)按供貨商的要求保存和使用生物指示劑，并通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)其質(zhì)量。

（4）使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)采取嚴(yán)格措施，防止由其所致的微生物污染。同時(shí)，歐盟GMP共記載了熱力滅菌、濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、非最終滅菌藥品的除菌過(guò)濾，并明確對(duì)環(huán)氧乙烷滅菌方法提出“只有在其他滅菌方法不能采用時(shí)方可采用本法。對(duì)輻射滅菌方法提出紫外光照射，通常并不是一種可行的滅菌方法。"

2.11無(wú)菌產(chǎn)品的最終處理

無(wú)菌灌裝的抗生素瓶在完成軋蓋前，尚未形成完整的密封系統(tǒng)。因此，應(yīng)在A級(jí)保護(hù)下直到完成軋蓋。由于抗生素瓶的軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量的非活性微粒，因此，軋蓋機(jī)應(yīng)有單獨(dú)房間并有適當(dāng)?shù)呐棚L(fēng)。軋蓋間在動(dòng)態(tài)條件下可能達(dá)不到A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，但其微生物指標(biāo)應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。

3.應(yīng)對(duì)歐盟GMP的探討

筆者將自己所了解的歐盟GMP（主要是針對(duì)無(wú)菌藥品的附錄1）的一些要求羅列于此，從中可以看出其與我國(guó)現(xiàn)行GMP之間的差異。從宏觀來(lái)說(shuō)，我國(guó)現(xiàn)行的GMP主要是著重于靜態(tài)控制，而歐盟GMP著重于動(dòng)靜態(tài)控制的結(jié)合。要做到動(dòng)靜態(tài)控制相結(jié)合，對(duì)我國(guó)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)現(xiàn)狀不僅是一次全新挑戰(zhàn)也是一次革命，筆者試從下面幾個(gè)方面來(lái)探討可行的著手點(diǎn)：

3.1關(guān)于凈化級(jí)別

對(duì)于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境凈化級(jí)別，歐盟要求分A、B、C、D級(jí)。其中：（1）A級(jí)即100層流級(jí)；（2）B級(jí)是動(dòng)態(tài)要求的萬(wàn)級(jí)，相當(dāng)于靜態(tài)的千級(jí)，按動(dòng)態(tài)、靜態(tài)控制結(jié)合，按具體要求設(shè)置；（3）C、D級(jí)按需要設(shè)置，相當(dāng)于現(xiàn)行萬(wàn)級(jí)（非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)）或10萬(wàn)級(jí)。

這樣來(lái)看，C、D級(jí)與現(xiàn)行處理方式差異不大，但如何設(shè)置A、B級(jí)呢？A級(jí)雖是百級(jí)層流，但根據(jù)筆者所知，國(guó)外認(rèn)證時(shí)需做煙霧探測(cè)，對(duì)層流的邊界層的組織處理也是一個(gè)課題。按國(guó)外同行的經(jīng)驗(yàn)，B級(jí)區(qū)需按房間內(nèi)設(shè)備發(fā)塵量和進(jìn)入人員數(shù)進(jìn)行具體計(jì)算才能得出換氣次數(shù)，歐盟GMP沒(méi)有具體的換氣次數(shù)參考值，要按每個(gè)房間分別計(jì)算換氣次數(shù)。鑒于此，我們應(yīng)有意識(shí)地收集一些換氣次數(shù)與區(qū)域空氣質(zhì)量的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)，這樣才能預(yù)先計(jì)算出達(dá)標(biāo)的空氣凈化系統(tǒng)。由于換氣次數(shù)是維持生產(chǎn)區(qū)潔凈度的主要手段，而換氣次數(shù)又直接與生產(chǎn)的能耗即成本掛鉤，確定合適的換氣數(shù)是凈化設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。

3.2關(guān)于設(shè)備

3.2.1關(guān)于隔離操作與“吹灌封”技術(shù)的看法

此前，我國(guó)GMP未涉及有關(guān)隔離操作技術(shù)的概念，因此一些實(shí)際操作的工況安排也不同，同時(shí)在設(shè)備上的空白也讓一些特殊操作的設(shè)計(jì)安排成為問(wèn)題。制藥設(shè)備隔離化技術(shù)常有以下方法：手套式操作、封密倉(cāng)、快速交換傳遞口、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進(jìn)出、管路密封輸送、機(jī)械手等自動(dòng)控制裝置。制藥設(shè)備隔離化設(shè)計(jì)永遠(yuǎn)不要忘記隔離裝置只是一道建立在設(shè)備與人之間的物理屏障，若在設(shè)計(jì)的時(shí)候沒(méi)有充分考慮工藝流程的話，那么其可能變成阻礙設(shè)備運(yùn)行的障礙。而制藥機(jī)械隔離化設(shè)計(jì)應(yīng)該以便于操作與維護(hù)、且不需破壞設(shè)備工藝的整體性為目的，宗旨便是設(shè)備能依靠屏障類隔離系統(tǒng)在兩個(gè)不同潔凈等級(jí)環(huán)境之間進(jìn)行隔離，或者通過(guò)系統(tǒng)將人與實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境相對(duì)隔離開來(lái)。

“吹灌封”技術(shù)在大容量注射劑中運(yùn)用較多，近年歐美國(guó)家在塑料安瓿水針與滴眼劑中也有較多運(yùn)用。由于我國(guó)GMP對(duì)此沒(méi)有具體規(guī)定，所以在以前的生產(chǎn)實(shí)踐中，藥廠大多按照設(shè)備供貨商提出的技術(shù)及環(huán)境要求和建議，再結(jié)合中國(guó)GMP對(duì)藥包材操作環(huán)境具體凈化的不同要求來(lái)實(shí)施，以致于國(guó)內(nèi)“吹灌封”生產(chǎn)工藝良莠不一。

同樣，也由于我國(guó)GMP對(duì)此沒(méi)有具體規(guī)定，使得在歐洲運(yùn)用很廣的塑料安瓿水針這一劑型在我國(guó)卻沒(méi)能推廣。

3.2.2凈化級(jí)別與設(shè)備

高的潔凈度的提出，必然對(duì)設(shè)備的密封性與發(fā)塵率提出新要求。原先的開放型設(shè)備進(jìn)一步密閉，設(shè)備的清洗滅菌方法（特別是CIP/SIP）更簡(jiǎn)捷可靠，這些問(wèn)題將是制藥設(shè)備日后努力的方向，也是提高制藥設(shè)備技術(shù)水平的途徑。

隨著新標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，對(duì)制藥設(shè)備的要求也會(huì)相應(yīng)提升。如抗生素瓶軋蓋機(jī)，按歐盟附則1的要求，應(yīng)放在A級(jí)保護(hù)下。由于操作中不可避免會(huì)產(chǎn)生微粒，那么如何減少對(duì)A級(jí)及背景環(huán)境的影響又是一個(gè)課題。又如固體制劑中的壓片機(jī)、膠囊充填機(jī)、粉碎機(jī)等易產(chǎn)生粉塵的設(shè)備如何做到相對(duì)密閉并內(nèi)附真空捕集粉塵裝置？

4結(jié)語(yǔ)

本文介紹了歐盟GMP與我國(guó)現(xiàn)行GMP在工藝與設(shè)備方面的一些不同之處，著重闡述了這些不同之處在無(wú)菌藥品方面的表現(xiàn)，繼而探討了應(yīng)對(duì)的著手點(diǎn)。據(jù)悉，新版GMP已經(jīng)頒布并于2008年實(shí)施，它將大大提高我國(guó)制藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，因此了解與熟悉歐盟GMP，對(duì)我國(guó)制藥生產(chǎn)與制藥裝備兩行業(yè)均有益，這也是本文的目的所在。