卡泊三醇搽劑是怎樣生產(chǎn)的？

【專(zhuān)家解說(shuō)】：基本信息：
中文名稱(chēng) 卡泊三醇搽劑
中文別名 (1a,3b,5z,7e,22e,24s)-24-環(huán)丙基-9,10-開(kāi)環(huán)膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇;鈣泊三醇;達(dá)力士;
英文名稱(chēng) calcipotriol
英文別名 25-HYDROXYCHOLECALCIFEROL;Calcipotriol hydrate;25-OH vitamin D3;Hidroferol;CALCIPOTRIOL HYDRATE;Calcifediol;Calcipotriol;VITAMIN D3,25-HYDROXY;CALCIPOTRIENE,EP5.3;Calcipotriene;Didrogyl;25-HYDROXYVITAMIN D3;CALCIDIOL;
CAS號(hào) 112965-21-6
分子式 C27H40O3
分子量 412.60500

生產(chǎn)方法：

以維生素D2(Ⅰ)為原料。 維生素D2(12.5g,31.5mm
o1)溶于50ml液體二氧化硫,攪拌回流30min,蒸出二氧化硫,殘液真空干燥。然后溶于100ml二甲基甲酰胺,再加入咪唑(4.5g,66mm
o1)和叔丁基二甲基氯化硅(5.0g,33mm
o1),在20℃攪拌90min。將反應(yīng)液在500ml乙酸乙酯和200ml水之間進(jìn)行分配。分取有機(jī)層,用水和鹽水洗,干燥,濃縮。殘液層析分離(用30%乙醚的石油醚溶液洗脫),得9.4g化合物(Ⅱa),收率52%,熔點(diǎn)117～118℃(分解);和7.7g化合物(Ⅱb),收率42%,熔點(diǎn)121～122℃(分解)。 化合物(Ⅱa)或(Ⅱb)或它們的混合物(16.4g,28.5mm
o1)懸浮于250ml 96%乙醇中,加入20g碳酸氫鈉,回流90min。冷卻,減壓部分濃縮,剩余液在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分取有機(jī)層,用水和鹽水洗,干燥,濃縮。殘液溶于含N-甲基嗎啉N-氧化物單水合物(16g,119mm
o1)的160ml二氯甲烷溶液。過(guò)濾,在回流下往濾液中快速加人二氧化硒(3.0g,27mm
o1)在160ml甲醇的溶液。加畢再回流50min。冷卻,用二氯甲烷稀釋后,用水和鹽水洗,干燥,濃縮。殘液溶于80ml二甲基甲酰胺,加入咪唑(4.3g,63mm
o1)和叔丁基二甲基氯化硅(5.1g,34mm
o1),在20℃攪拌90min,,將反應(yīng)液在450ml乙酸乙酯和200ml水之間進(jìn)行分配。分取乙酸乙酯層,用水和鹽水洗,干燥,濃縮,得結(jié)晶性固體。將該固體經(jīng)硅膠分離(1%乙醚的石油醚溶液洗脫),然后用乙醚-乙醇重結(jié)晶,得5.7g化合物(Ⅲ),熔點(diǎn)113～114℃。 化合物(Ⅲ)(4.0g,6.2mmol)溶于10ml乙醚和50ml液體二氧化硫,攪拌30min。蒸出二氧化硫和乙醚,殘液減壓干燥,再經(jīng)層析分離(20%乙醚的石油醚溶液洗脫),得化合物(Ⅳa),熔點(diǎn)107～109℃(分解);和化合物(Ⅳb)。 化合物(Ⅳ a) (4.4g,6.2mm
o1)溶于120ml二氯甲烷和40ml甲醇,在-65℃通入O3至原料完全反應(yīng),約需40min。通入氮?dú)夤呐?再加入三苯膦(2.5g,9.5mm
o1)。緩慢升溫至0℃,加二氯甲烷稀釋,依次用5%碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗,干燥,濃縮。殘液層析分離(30%乙醚的石油醚溶液洗脫),得3.2g化合物(Va),收率81%,熔點(diǎn)122～124℃(分解);并同時(shí)得化合物(Vb)。 化合物(V)(14.3g,22mm
o1)懸浮于300ml乙醇中,加入14g碳酸氫鈉,回流90min。冷卻,減壓部分濃縮。剩余液在350ml乙酸乙酯和200ml水之間進(jìn)行分配。分取有機(jī)層,用水和鹽水洗,干燥,濃縮。得12.6g結(jié)晶性產(chǎn)物,其中含90%化合物(Ⅵa)和5%化合物(Ⅳb),直接用于下步反應(yīng)。 上述化合物(Ⅵa)和(Ⅵb)的混合物(10.5g)和錛化物(X)(15g,44mm
o1)溶于60ml二甲亞砜,在105℃反應(yīng)4h。冷卻,在250ml乙酸乙酯和200ml水之間進(jìn)行分配。分取乙酸乙酯層,用水和鹽水洗,干燥,減壓濃縮。殘液層析提純(10%乙醚的石油醚溶液洗脫),再用乙醚-甲醇重結(jié)晶得7.51g化合物(Ⅶ),收率63%[以化合物(V)計(jì)],熔點(diǎn)123～124℃。 化合物(Ⅶ)(4.31g,6.74mm
o1)溶于8ml四氫呋喃,在冰浴冷卻和攪拌下,加入18ml 0.4mol/L CeCl36H2O的甲醇溶液,再加入9ml甲醇。在5min中,分批加入0.50g硼氫化鈉。加畢,再攪拌10min。在250ml乙酸乙酯和200ml水之間進(jìn)行分配。分取有機(jī)層,用100ml水洗,干燥,減壓濃縮。殘液層析分離,得1.42g化合物(Ⅷ),收率33%,熔點(diǎn)122～123℃。 化合物(Ⅷ)(1.13g,1.76mm
o1)、170mg蒽和1滴三乙胺溶于75ml甲苯,用高壓紫外燈在20℃照射60min。過(guò)濾,減壓濃縮。殘液層析提純(15%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫),得1.04g化合物(Ⅸ),收率92%。 化合物(Ⅸ)(1.03g,1.61mm
o1)和四丁基氟化銨(2.1g,6.7mm
o1)溶于40ml四氫呋喃,在60℃反應(yīng)50min。冷卻,在150ml乙酸乙酯和100ml 2%碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配。分取有機(jī)層,用水和鹽水洗,干燥,濃縮。殘物經(jīng)硅膠柱層析提純(乙酸乙酯洗脫),得483mg卡泊三醇,收率73%,熔點(diǎn)166～168℃。