難溶性藥物乙烷硒啉顆粒劑的研制

【摘要】：雙苯并異硒唑酮類化合物(1,2-[二(1,2-苯并異硒唑酮-3(2H)-酮)]乙烷,簡(jiǎn)稱Eb)是以Ebselen為先導(dǎo)化合物而合成的一種新的抗腫瘤有機(jī)硒化合物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,乙烷硒啉具有明顯的抗腫瘤和誘導(dǎo)凋亡作用。 理化性質(zhì)研究證明,乙烷硒啉不溶于水,在常用的多種有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等)中微溶,口服生物利用度非常低,難用于臨床。因而我們采用溶解性能良好的聚維酮(PVP)作為載體材料制備乙烷硒啉固體分散體后制備顆粒劑,以期改善乙烷硒啉的溶解性能,提高生物利用度。 本文建立了乙烷硒啉顆粒的紫外分光光度分析方法,采用單因素法,以乙烷硒啉的溶出率為評(píng)價(jià)指標(biāo),考察了影響顆粒溶出的主要因素并優(yōu)化了顆粒的制備工藝。確定最佳工藝為：原料藥的粒徑為5μm左右,主客體質(zhì)量比為20：1,適量無水乙醇(質(zhì)量體積比約為1g：4mL),超聲10min,室溫?cái)嚢枞芤杭s30min,加熱揮發(fā)溶劑成粘稠狀后放入烘箱干燥(干燥溫度為110℃C),生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度約為65%以下。 以乙烷硒啉及PVP物理混合物為對(duì)照,研究了顆粒的溶出度,結(jié)果顯示：乙烷硒啉制備成固體分散體后,溶出度有顯著提高。PVP占的比例越大時(shí),越有利于乙烷硒啉的溶出,乙烷硒啉與PVP的比例為1：10時(shí)顆粒的溶出率比1：4時(shí)的溶出率高約13%。 考察了乙烷硒啉顆粒的穩(wěn)定性,結(jié)果顯示：乙烷硒啉顆粒在60℃C溫度和45001ux±5001ux的光照條件下分別放置10天,于第5、10天取樣,其含量和有關(guān)物質(zhì)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 考察了乙烷硒啉顆粒和分散片在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和生物利用度,結(jié)果顯示,口服乙烷硒啉顆粒劑和分散片的生物利用度基本相等。 【關(guān)鍵詞】：乙烷硒啉 聚微酮 固體分散體 顆粒劑 生物利用度 藥物動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：TQ463
【目錄】：

• 學(xué)位論文數(shù)據(jù)集3-4
• 摘要4-6
• ABSTRACT6-8
• 目錄8-13
• Contents13-18
• 符號(hào)說明18-19
• 第一章 緒論19-29
• 1.1 有機(jī)硒類藥物的研究進(jìn)展19-20
• 1.2 硒的分析方法20-22
• 1.3 乙烷硒啉的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥理作用和抗腫瘤機(jī)理22-23
• 1.4 固體分散體的研究進(jìn)展23-26
• 1.4.1 采用固體分散技術(shù)增加藥物溶出的機(jī)制23
• 1.4.2 改善難溶藥物溶出的方法23-25
• 1.4.3 制備固體分散體的方法25-26
• 1.5 固體分散體的驗(yàn)證26-27
• 1.6 顆粒的質(zhì)量評(píng)價(jià)27
• 1.7 顆粒的體內(nèi)試驗(yàn)27-29
• 第二章 乙烷硒啉顆粒劑的處方篩選29-35
• 1. 儀器與材料29
• 1.1 儀器29
• 1.2 試藥29
• 2. 方法與結(jié)果29-34
• 2.1 紫外分光光度法測(cè)定乙烷硒啉顆粒劑溶出度的方法學(xué)的建立29-31
• 2.1.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇29-30
• 2.1.2 線性試驗(yàn)30-31
• 2.2 乙烷硒啉與不同輔料制備的顆粒劑和物理混合物的溶出度比較31-33
• 2.2.1 乙烷硒啉顆粒劑與物理混合物的制備31
• 2.2.2 乙烷硒啉顆粒劑與物理混合物的溶出度的測(cè)定31-33
• 2.3 顆粒劑的流動(dòng)性考察33-34
• 2.3.1 乙烷硒啉的顆粒劑的制備33
• 2.3.2 固定漏斗法測(cè)定休止角33-34
• 2.4 乙烷硒啉顆粒劑終處方的確定34
• 3. 討論34
• 4. 小結(jié)34-35
• 第三章 乙烷硒啉顆粒劑的制備方法與工藝選擇35-47
• 1 儀器與材料35
• 1.1 儀器35
• 1.2 試藥35
• 2 方法與結(jié)果35-45
• 2.1 乙烷硒啉顆粒劑溶出度的測(cè)定35-37
• 2.1.1 紫外分光光度法測(cè)定乙烷硒啉顆粒劑溶出度的方法學(xué)的建立35-37
• 2.2 乙烷硒啉原料藥的粒徑對(duì)乙烷硒啉顆粒劑溶出率的影響37-40
• 2.2.1 粉碎不同時(shí)間的乙烷硒啉原料藥的粒徑37-39
• 2.2.2 不同粉碎時(shí)間的粒徑區(qū)間的累積率%與中位徑39
• 2.2.3 不同粒徑的乙烷硒啉顆粒劑的溶出試驗(yàn)39
• 2.2.4 不同粒徑的乙烷硒啉顆粒劑的溶出度39-40
• 2.3 乙烷硒啉顆粒劑制備工藝條件的單因素考察40-43
• 2.3.1 溶出試驗(yàn)40
• 2.3.2 乙烷硒啉顆粒劑制備方法的選擇40-41
• 2.3.3 溶劑種類對(duì)顆粒溶出率的影響41
• 2.3.4 攪拌時(shí)間對(duì)乙烷硒啉顆粒劑溶出率的影響41-42
• 2.3.5 干燥溫度對(duì)乙烷硒啉顆粒劑溶出率的影響42
• 2.3.6 溶劑體積對(duì)乙烷硒啉顆粒劑溶出率的影響42
• 2.3.7 藥物輔料比例對(duì)乙烷硒啉顆粒劑溶出率的影響42
• 2.3.8 溶解溫度對(duì)乙烷硒啉顆粒劑溶出率的影響42-43
• 2.4 乙烷硒啉顆粒劑的吸濕性考察43-45
• 2.5 乙烷硒啉顆粒劑制備方法與工藝45
• 3. 討論45-46
• 4. 小結(jié)46-47
• 第四章 顆粒劑中存在狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證47-51
• 1. 儀器與藥品47
• 1.1 儀器47
• 1.2 藥品47
• 2. 方法與結(jié)果47-49
• 2.1 差示掃描量熱法(DSC)的驗(yàn)證47-48
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)樣品的制備47
• 2.1.2 差示掃描量熱儀的測(cè)定條件47-48
• 2.1.3 測(cè)定結(jié)果48
• 2.2 X-射線衍射法的驗(yàn)證48-49
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)樣品的制備48
• 2.2.2 X-射線衍射儀的測(cè)定條件48
• 2.2.3 測(cè)定結(jié)果48-49
• 3. 討論49
• 4. 小結(jié)49-51
• 第五章 乙烷硒啉顆粒劑主要檢查項(xiàng)目的質(zhì)量評(píng)價(jià)51-67
• 1. 儀器與藥品51
• 1.1 儀器51
• 1.2 藥品51
• 2. 方法與結(jié)果51-64
• 2.1 乙烷硒啉顆粒劑溶出度的測(cè)定51-56
• 2.1.1 紫外分光光度法測(cè)定乙烷硒啉顆粒劑溶出度的方法學(xué)的建立51
• 2.1.2 乙烷硒啉顆粒劑溶出度測(cè)定試驗(yàn)條件的考察51-54
• 2.1.3 取樣點(diǎn)和限度的確定54-56
• 2.2 乙烷硒啉顆粒劑含量測(cè)定56-60
• 2.2.1 乙烷硒啉顆粒劑中藥物含量測(cè)定方法的建立56-59
• 2.2.2 乙烷硒啉顆粒劑藥物含量的測(cè)定方法59-60
• 2.2.3 三批樣品含量的測(cè)定結(jié)果60
• 2.3 乙烷硒啉顆粒劑中有關(guān)物質(zhì)限量的測(cè)定60-64
• 2.3.1 HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)的方法的建立60-63
• 2.3.2 乙烷硒啉顆粒劑有關(guān)物質(zhì)限量的確定與測(cè)定方法63-64
• 2.3.3 三批樣品有關(guān)物質(zhì)限量的檢查結(jié)果64
• 3. 討論64-65
• 4. 小結(jié)65-67
• 第六章 乙烷硒啉顆粒劑的穩(wěn)定性研究67-73
• 1 儀器與藥品67
• 1.1 儀器67
• 1.2 藥品67
• 2. 方法與結(jié)果67-71
• 2.1 影響因素試驗(yàn)67-69
• 2.1.1 樣品批號(hào)：(080115)67
• 2.1.2 樣品處理與取樣67
• 2.1.3 一批樣品含量和有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定及結(jié)果67-69
• 2.2 加速試驗(yàn)69-71
• 2.2.1 樣品批號(hào)：(080115-1,080115-2,080115-3)69
• 2.2.2 樣品處理與取樣69
• 2.2.3 三批樣品(1個(gè)月)含量和有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定及結(jié)果69-71
• 3. 討論71
• 4. 小結(jié)71-73
• 第七章 乙烷硒啉在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究73-81
• 1. 儀器與材料73
• 1.1 儀器73
• 1.2 材料73
• 2. 方法與結(jié)果73-80
• 2.1 體內(nèi)乙烷硒啉分析方法的建立73-75
• 2.1.1 血漿樣品的處理和測(cè)定74
• 2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線方程74-75
• 2.1.3 方法回收率75
• 2.2 口服乙烷硒啉顆粒劑和分散片的血藥濃度的測(cè)定75-77
• 2.2.1 給藥方法與血液樣本的采集75
• 2.2.2 血漿樣品的處理75
• 2.2.3 血藥濃度的測(cè)定75-77
• 2.3 口服乙烷硒啉顆粒劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算77-79
• 2.4 口服乙烷硒啉分散片藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)79-80
• 2.5 相對(duì)生物利用度80
• 3. 討論80
• 4. 小結(jié)80-81
• 第八章 總結(jié)81-83
• 1. 主要研究工作及結(jié)果81-82
• 2. 研究工作的創(chuàng)新性82
• 3. 實(shí)驗(yàn)尚需完善之處82-83
• 參考文獻(xiàn)83-87
• 致謝87-89
• 研究成果及發(fā)表的學(xué)術(shù)論文89-91
• 作者和導(dǎo)師簡(jiǎn)介91-92
• 附件92-93

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