十溴聯(lián)苯乙烷肝毒性及肝代謝機(jī)制初步研究

【摘要】：【目的】十溴聯(lián)苯乙烷（Decabromodiphenyl ethane,DBDPE）作為多溴聯(lián)苯醚類（polybrominated diphenyl ethers，PBDEs）阻燃劑的替代品于上世紀(jì)90年代進(jìn)入市場，由于其高分子量和低脂溶性，在很長一段時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為難以釋放到環(huán)境中、難以被生物降解和利用。2003年，DBDPE首次在淤泥中被檢出，隨后被從室內(nèi)空氣、污水等介質(zhì)和生物體內(nèi)檢出，表明DBDPE與其結(jié)構(gòu)類似物十溴聯(lián)苯醚（Decabromodiphenyl ether，BDE-209）一樣，可以進(jìn)入環(huán)境，并可在環(huán)境、食物鏈以及生物體內(nèi)發(fā)生蓄積。相關(guān)研究顯示，DBDPE人群環(huán)境暴露水平持續(xù)增加，人體蓄積水平呈現(xiàn)較快增加趨勢。因此有必要開展DBDPE對生物體的潛在健康危害研究。目前針對DBDPE的毒理學(xué)評價(jià)研究開展的比較少。Hardy等開展的嚙齒類動物和水生生物毒性研究表明，DBDPE難以被生物體降解，健康危害風(fēng)險(xiǎn)水平低。Nakari等采用水生生物開展的毒性研究表明，DBDPE可被水生生物降解，并對水生生物具有急性毒性、雌激素樣作用及生殖毒性，但其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一定的缺陷，研究中采用甲苯作為溶劑。此外，目前對DBDPE的代謝和毒作用機(jī)制也尚不清楚，而DBDPE的結(jié)構(gòu)類似物PBDEs可作用于機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)受體，干擾機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝平衡?；谝验_展研究之間的結(jié)果差異和DBDPE結(jié)構(gòu)類似物的毒理學(xué)特征、毒作用機(jī)制，結(jié)合肝代謝在溴化阻燃劑（bromoniated flame retardants，BFRs）毒性作用中的關(guān)鍵作用，本研究開展了DBDPE的肝毒性和肝代謝機(jī)制研究，以期解決目前研究中存在的問題，獲得準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為開展進(jìn)一步研究提供可靠的研究基礎(chǔ)和指明方向。 【內(nèi)容和方法】參考DBDPE結(jié)構(gòu)類似物BDE-209的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，本研究首先選用人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)對象；采用0-100mg/L DBDPE作為HepG2細(xì)胞染毒劑量，選擇二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）作為DBDPE溶劑配制系列染毒液，DMSO在染毒液中濃度保持0.5%(V/V)；染毒時(shí)間為24h、48h和72h。染毒結(jié)束后，采用噻唑藍(lán)（3-(4,5)-dimethylthiahiazo (-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，MTT）實(shí)驗(yàn)和L-乳酸脫氫酶（L-Lactic dehydrogenase，LDH）實(shí)驗(yàn)分別對細(xì)胞存活率和細(xì)胞損傷情況進(jìn)行測定；采用Hoechst33258染料對染毒后細(xì)胞染色，倒置熒光顯微鏡下觀察、記錄細(xì)胞變化和損傷程度；采用碘化丙啶（Propidium Iodide，PI）染色-流式細(xì)胞儀檢測方法測定細(xì)胞凋亡情況；為探究細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡機(jī)制，本研究測定了染毒后活性氧自由基（reactiveoxygen species，ROS）含量；為驗(yàn)證ROS與細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡的關(guān)系，染毒前在細(xì)胞培養(yǎng)基中加入ROS清除劑N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC），染毒結(jié)束后，采用MTT實(shí)驗(yàn)和PI染色-流式細(xì)胞儀檢測方法分別測定細(xì)胞存活率和凋亡情況，分析NAC加入前后ROS生成、細(xì)胞存活率和凋亡變化情況，以驗(yàn)證ROS與細(xì)胞損傷的關(guān)系。 本研究選擇Wistar大鼠作為染毒對象，選擇購自美國雅寶公司的商品化DBDPE產(chǎn)品（DBDPE純度≥98.5%）作為染毒化合物，參照已開展研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，設(shè)置染毒劑量為0-1000mg/kg/d，選擇經(jīng)口染毒方式；染毒28天后，測定Wistar大鼠體重、肝臟重量、臟器系數(shù)和肝臟功能性損傷生化指標(biāo)，探討DBDPE對肝臟的損傷情況；考慮到細(xì)胞毒性研究中DBDPE可以誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞ROS含量增加，對相關(guān)的谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、總超氧化物歧化酶（Total superoxide dismutase，T-SOD）等氧化損傷指標(biāo)進(jìn)行了測定，以期在動物水平驗(yàn)證氧化損傷與肝臟毒性的關(guān)系。此外，本研究采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Real time-Polymerase Chain Reaction，RT-PCR）技術(shù)對不同染毒劑量組的大鼠肝臟多種相關(guān)的細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP450）在mRNA水平進(jìn)行了測定；進(jìn)而采用Western blot實(shí)驗(yàn)對mRNA水平發(fā)生顯著改變的CYP450酶在蛋白水平進(jìn)行了測定；采用超高速離心技術(shù)獲得大鼠肝臟微粒體，對CYP2B酶對應(yīng)的PROD（pentoxyresorufin O-dealkylation）、CYP3A酶對應(yīng)的LBD （Luciferin benzylether debenzylase）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（Uridinediphosphate-glucuronosyltransferase，UDPGT）活性進(jìn)行了測定，以分析和推斷DBDPE在肝臟中的代謝情況和作用機(jī)制。 【結(jié)果】在HepG2細(xì)胞毒性研究實(shí)驗(yàn)部分，利用0-100.0mg/L DBDPE對HepG2細(xì)胞染毒24h、48h和72h，MTT實(shí)驗(yàn)、LDH實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察實(shí)驗(yàn)表明，DMSO對細(xì)胞存活率、細(xì)胞損傷程度以及Hoechst33258染色細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變的影響與對照組之間無顯著性差異；0-6.25mg/L劑量染毒24h、48h和72h后細(xì)胞存活率、細(xì)胞損傷程度以及細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變與對照組相比無顯著性差異；12.5-100.0mg/L劑量染毒48h和72h可降低細(xì)胞存活率、增加細(xì)胞損傷程度和引起細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯著改變，具有明顯的時(shí)間和劑量-反應(yīng)關(guān)系；PI染色-流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)，12.5-100mg/L劑量DBDPE可誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，存在時(shí)間和劑量-反應(yīng)關(guān)系；研究還發(fā)現(xiàn)，DBDPE可誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞ROS生成量增加，通過NAC驗(yàn)證試驗(yàn)，證實(shí)DBDPE誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和損傷與ROS有關(guān)。 在DBDPE對Wistar大鼠染毒動物毒性研究中，采用0-1000mg/kg劑量DBDPE對Wistar大鼠連續(xù)經(jīng)口染毒28天后發(fā)現(xiàn)，DBDPE染毒后Wistar大鼠體重、肝臟重量、臟器系數(shù)等指標(biāo)與對照組相比，無顯著性差異；血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，較高劑量組DBDPE可誘導(dǎo)雄性Wistar大鼠乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic pyruvic transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartatetransaminase，AST）、膽汁酸（Total bile acid，TBA）、總膽紅素（total bilirubin，TBA）和葡萄糖（Glucose，Glu）的顯著改變，部分劑量組還可誘導(dǎo)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、血漿總蛋白（Total protein，TP）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、尿素氮（urea nitrogen，UN）和肌酐（Creatinine，Cr）的顯著改變；此外，較高劑量組DBDPE還可誘導(dǎo)雌性Wistar大鼠堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）、AST和Glu的顯著改變，部分劑量組還可誘導(dǎo)TBA、Cr和TG的顯著改變。此外，中高DBDPE染毒劑量組GSH水平與對照組存在顯著性差異，結(jié)合DBDPE可致HepG2細(xì)胞ROS生成量增加，提示DBDPE可能致肝臟發(fā)生氧化損傷。上述結(jié)果表明， DBDPE對大鼠具有肝毒性，可引起肝損傷，還可影響大鼠膽汁排泄等功能和正常糖等的代謝，且相關(guān)研究結(jié)果提示DBDPE可能干擾肝臟脂肪和蛋白的代謝，分析DBDPE可能具有一定的內(nèi)分泌干擾作用，可能通過干擾機(jī)體內(nèi)分泌途徑，啟動機(jī)體某些信號通路，干擾機(jī)體正常代謝功能；還可能通過氧化損傷等作用引起肝損傷，進(jìn)而引起代謝功能受損。 DBDPE對Wistar大鼠染毒后，肝CYP450代謝酶mRNA、蛋白和酶活性檢測發(fā)現(xiàn)，染毒組CYP1A1/2mRNA與對照組相比無顯著性差異，提示DBDPE可能具有較低或無二噁英樣毒性作用；CYP2B1和CYP3A1/3mRNA與對照組相比無顯著性差異；雄性大鼠CYP2B2、CYP3A2在三個(gè)水平上，較高劑量組與對照組相比存在顯著差異；雌性大鼠CYP2B2、CYP3A2在三個(gè)水平上，個(gè)別劑量組與對照組相比存在顯著差異；UDPGT活性檢測表明，較高劑量組DBDPE對雄性大鼠UDPGT活性具有誘導(dǎo)作用，并具有一定的劑量反應(yīng)關(guān)系；僅500mg/kg.d劑量組DBDPE對雌性大鼠UDPGT活性的影響與對照組存在顯著性差異。據(jù)此推測DBDPE對Wistar大鼠代謝酶的影響存在一定的性別差異，對雄性Wistar大鼠影響較大；分析認(rèn)為DBDPE可能通過激活組成型雄烷受體（constitutiveandrostane receptor，CAR）和孕烷X受體（pregnane xenobiotic receptor，PXR）信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)肝臟Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶對DBDPE進(jìn)行代謝以及干擾Wistar大鼠內(nèi)分泌系統(tǒng)，影響Wistar大鼠體內(nèi)正常代謝穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮毒性作用。 【結(jié)論】DBDPE具有一定的肝毒性，ROS和氧化損傷分別在肝細(xì)胞毒性和大鼠肝損傷中發(fā)揮重要作用；DBDPE可能具有較低或無二噁英樣毒性作用；DBDPE可通過CAR和PXR信號通路誘導(dǎo)大鼠肝代謝酶活性；DBDPE還可能通過CAR/PXR信號通路干擾內(nèi)源性活性物質(zhì)的動態(tài)平衡，具有一定的內(nèi)分泌干擾活性；DBDPE對大鼠的毒性作用具有一定的性別差異，雄性大鼠較雌性大鼠敏感。 【關(guān)鍵詞】：十溴聯(lián)苯乙烷 肝毒性 內(nèi)分泌干擾活性 肝代謝酶 活性氧自由基
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R114
【目錄】：

• 縮略詞7-9
• 摘要9-13
• Abstract13-17
• 前言17-25
• 第一章 DBDPE 染毒 HepG2 細(xì)胞毒性研究25-42
• 1. 材料25-28
• 1.1. 主要試劑和耗材25-26
• 1.2. 儀器26-27
• 1.3. 主要溶液配制27-28
• 2. 方法28-31
• 2.1. 細(xì)胞復(fù)蘇28
• 2.2. 細(xì)胞傳代28-29
• 2.3. 細(xì)胞凍存29
• 2.4. 細(xì)胞計(jì)數(shù)29
• 2.5. MTT 實(shí)驗(yàn)29-30
• 2.6. LDH 實(shí)驗(yàn)（參照實(shí)際和說明書）30
• 2.7. Hoechst33258 染色實(shí)驗(yàn)30
• 2.8. PI 染色-流式細(xì)胞儀測定細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)30-31
• 2.9. ROS 測定實(shí)驗(yàn)（參照試劑盒說明書）31
• 3. 結(jié)果31-39
• 3.1. MTT 實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-32
• 3.2. LDH 實(shí)驗(yàn)結(jié)果32-33
• 3.3. Hoechst 33258 染色實(shí)驗(yàn)結(jié)果33
• 3.4. PI 染色-流式細(xì)胞儀測定實(shí)驗(yàn)結(jié)果33-35
• 3.5. ROS 測定實(shí)驗(yàn)結(jié)果35-37
• 3.6. 添加 NAC 后 ROS、細(xì)胞存活率和細(xì)胞凋亡測定實(shí)驗(yàn)結(jié)果37-39
• 4. 討論39-42
• 第二章 DBDPE 染毒 Wistar 大鼠肝毒性研究42-57
• 1. 材料43-44
• 1.1. 主要試劑和耗材43
• 1.2. 儀器43-44
• 1.3. 主要溶液配制44
• 2. 方法44-47
• 2.1. 動物染毒44
• 2.2. 動物處理44-45
• 2.3. 血生化指標(biāo)檢測45
• 2.4. 谷胱甘肽（GSH）測定45
• 2.5. 谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）測定45-46
• 2.6. 丙二醛（MDA）測定46
• 2.7. 總超氧化物歧化酶（T-SOD）測定46-47
• 3. 結(jié)果47-54
• 4. 討論54-57
• 第三章 DBDPE 染毒 Wistar 大鼠肝代謝機(jī)制研究57-78
• 1. 材料57-60
• 1.1. 主要試劑和耗材57-58
• 1.2. 儀器58-59
• 1.3. 主要溶液配制59-60
• 2. 方法60-68
• 2.1. 總 RNA 的提取60-61
• 2.2. RNA 濃度的測定和質(zhì)量分析61
• 2.3. RNA 反轉(zhuǎn)錄61-62
• 2.4. 實(shí)時(shí)熒光定量 PCR 測定62
• 2.5. 蛋白濃度測定62-63
• 2.6. 肝組織蛋白樣品的制備63
• 2.7. Western Blot 實(shí)驗(yàn)測定63-64
• 2.8. 微粒體制備64-65
• 2.9. UDPGT 活性測定65
• 2.10. CYP2B2 酶活性測定（參照試劑盒說明書）65-67
• 2.11. CYP3A2 酶活性測定（參照試劑盒說明書）67-68
• 3. 結(jié)果68-75
• 3.1. mRNA 定量 PCR 測定結(jié)果68-69
• 3.2. Western Blot 測定結(jié)果69-72
• 3.3. UDPGT 活性測定結(jié)果72-73
• 3.4. PROD 活性測定結(jié)果73-74
• 3.5. LBD 活性測定結(jié)果74-75
• 4. 討論75-78
• 結(jié)論78-80
• 參考文獻(xiàn)80-92
• 附錄論文一92-109
• 附錄論文二109-133
• 個(gè)人簡歷133-134
• 致謝134

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腹部術(shù)后疲勞綜合征模型及抗術(shù)后疲勞方作用的研究    楊建新

大鼠IgEFcCH2-3受體阻斷與IgEFcCH2-3-FasL誘導(dǎo)肥大細(xì)胞凋亡的研究    楊丹榕

神經(jīng)營養(yǎng)素及其受體在老年性大鼠耳蝸及下丘中表達(dá)規(guī)律的研究    李玉茹

舒筋顆粒對卒中后肌張力增高的影響及可能作用機(jī)制探討    陳黨紅

人羊膜細(xì)胞在創(chuàng)傷性腦損傷中應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)研究    盧奕

NOGO-B在動脈粥樣硬化病變中差異表達(dá)的研究    潘靜薇

大鼠液壓沖擊顱腦損傷模型的立體定向控制研究    王連友

神經(jīng)肽Y及其受體在垂體腺瘤中的表達(dá)及意義    陳來照

圍產(chǎn)期大鼠血脂組成與乳腺炎癥相關(guān)基因的表達(dá)變化研究    向芳

環(huán)境溫度變化致大鼠小腸黏膜免疫屏障損傷的研究    吳芳庚

基于BCI的大鼠運(yùn)動行為控制的研究    楊科峰

不同價(jià)態(tài)無機(jī)砷染毒對大鼠臟器中砷代謝產(chǎn)物及相關(guān)生化指標(biāo)的影響    夏榮香

中樞M受體參與毒血癥大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞激活及細(xì)胞因子分泌的研究    鐘麗敏

乳化異氟醚對成年大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響    彭晶

大氣顆粒污染物對大鼠下尿路功能的影響    劉海榮

螺蟲乙酯對大鼠的生理影響及其體內(nèi)分布檢測方法的建立    劉金鳳

桂枝附子去桂加白術(shù)湯治療大鼠弗氏完全佐劑關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的研究    杜力

丹參對大鼠移植肝血紅素氧合酶-1表達(dá)的影響    高傳長